昆明植物所在胆汁淤积性肝病治疗研究中取得新进展

昆明植物研究所 刘芳 2017-10-30

  胆汁淤积(Cholestasis)是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍,胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态,临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等症状。早期病人主要表现为血清ALPGGT水平升高,病情加重后可出现高胆红素血症,如果不及时治疗可引起肝脏纤维化、肝硬化甚至肝癌。通过对上海市4660例住院慢性肝病患者胆汁淤积患病率进行调查,结果显示胆汁淤积总发生率为10.26%,慢性肝病患者胆汁淤积发生率随年龄增加有上升趋势。当前,美国FDA仅批准熊去氧胆酸(2004年获批)和奥贝胆酸(2016年获批)作为治疗胆汁淤积性肝病的临床药物。 

  2012年,中国科学院昆明植物研究所李飞研究员发现胆汁淤积将破坏肝脏的脂肪酸氧化,进而提高体内活性氧的水平加重肝脏的损伤(Journal of Biological Chemistry, 2012, 287, 24784-24794)。过氧化物酶体增殖物激活受体αPPARα)是机体调节脂肪酸代谢及其平衡的关键核受体。随后采用PPARα转基因小鼠,利用代谢组学方法证实了PPARα在维持体内胆汁酸代谢动态平衡中的作用(Journal of Lipid Research, 2012, 53, 1625-1635)。此外,他还首次发现胆汁酸盐泵(BSEP)缺失引起的胆汁淤积性肝损伤能够增加肺组织中胆汁酸水平,破坏肺泡表面活性剂的功能,引起肺泡压缩导致新生小鼠死亡(Nature Communications, 2015, 6, 8186)。 

  结合前期的研究基础,李飞研究组继续研究PPARα激活后是否可以对胆汁淤积性肝损伤显示保护作用。本实验中应用了α-萘异硫氰酸酯(ANIT)和石胆酸(LCA)两种化学物质制造小鼠胆汁淤积性肝病模型,考察了PPARα激动剂FenofibrateBezafibrate对胆汁淤积性损伤的预防和治疗作用。研究表明,两种药物都可以预防胆汁淤积性肝损伤,并且对早期肝损伤具有治疗作用,主要表现在恢复机体中胆汁酸、脂质、及肉毒碱类内源性物质的代谢紊乱,并且降低小鼠机体的氧化应激以及炎症反应。其潜在的分子机制一是通过修复肝脏线粒体中的脂肪酸氧化来减少中长链肉毒碱类内源性物质的蓄积,二是通过提高脂质合成来减轻肝组织中炎症因子TGF-beta的释放。 

  上述研究结果发表于2017年的Scientific Reports2017, 7, 9967)(文章链接)和RSC advances2017, 7, 49849-49857)上(文章链接),该研究第一作者为2016级博士研究生赵琦以及2015级硕士研究生杨锐。该研究是在中组部千人计划和国家重点研发计划2017YFC0906903等基金资助下完成的。 

 

  图1 非诺贝特改善ANIT诱导的胆汁淤积 

 

  图2 非诺贝特恢复扰乱的肉毒碱及胆酸动态平衡 

 

  图3 非诺贝特改善ANIT诱导的胆汁淤积机制图